Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Meis Dengan Dan Tanpa Metformin Terhadap Kadar Adiponektin Pada Penderita Obesitas

Brama Ihsan Sazli,  Halomoan Budi Susanto, Dharma Lindarto

Divisi Endokrinologi dan Metabolik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang: Obesitas sentral dapat menyebabkan penurunan kadar adiponektin, akibatnya risiko penyakit kardiometabolik menjadi meningkat. pola hidup medis (PHM) yang terdiri dari diet dan latihan jasmani mampu menurunkan obesitas dan meningkatkan adiponektin sehingga risiko penyakit kardiometabolik menjadi menurun.

Tujuan: Menganalisa pengaruh PHM dengan plasebo (PHMP) dibandingkan PHM dengan metformin (PHMM) selama 12 minggu, terhadap faktor risiko kardiometabolik: Adiponektin, BB, LP, IMT, LDL, HDL, Trigliserida, gula darah puasa (GDP), dan gula darah 2 jam post prandial (GD2JPP).

Metode: Dilakukan  randomized double-blind clinical trial terhadap 37 penderita obesitas untuk menentukan kelompok PHMP dan PHMM. PHM dilakukan selama 12 minggu dan pemeriksaan  parameter risiko kardiometabolik dilakukan pada minggu 0 dan ke-12.

Hasil: Setelah minggu ke-12 pada kelompok PHMM terdapat penurunan yang signifikan parameter BB (p=0,001), LP (p=0,032) IMT (p=0,001), LDL (p=0,001), Trigliserida (0,002), GDP (p=0,023), GD2JPP (p=0,021) dan peningkatan adiponektin (p=0,001). Sedangkan pada kelompok PHMP terdapat penurunan yang signifikan parameter  BB (p=0,001), LP (p=0,032), IMT (p=0,001) Trigliserida (p=0,001), GDP (p=0,039) dan peningkatan adiponektin tidak signifikan (p=0,76). Perbandingan kelompok PHMP vs PHMM yang berbeda signifikan adalah parameter adiponektin (p=0,042)

Kesimpulan: PHM setelah 12 minggu, menyebabkan penurunan beberapa parameter risiko kardiometabolik termasuk peningkatan parameter adiponektin.

Kata Kunci : Obesitas, adiponektin,  pola hidup medis, risiko kardiometabolik

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN DAN TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR ADIPONEKTIN PADA PENDERITA OBESITAS

Brama Ihsan Sazli,  Halomoan Budi Susanto, Dharma Lindarto

Divisi Endokrinologi dan Metabolik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang

Obesitas adalah kelebihan berat badan yang mengganggu kesehatan dan merupakan masalah yang serius di masyarakat. Menurut data World Health Organization (WHO) pada tahun 2007, prevalensi obesitas dari beberapa negara bervariasi secara dramatis dan diduga diatas 1,7 miliar yang overweight dan 310 juta penderita obes.¹ Menurut data lain dari National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) tahun 2006 dinyatakan bahwa 72 juta orang dewasa di Amerika mempunyai IMT > 30 kg/m2 dan prevalensi penderita obesitas menetap dalam beberapa tahun terakhir, dengan prevalensi 31,1 % pada pria dan 33,2 % pada wanita.²

Pada akhir ini hubungan patobiologi obesitas dengan sindroma metabolik dengan resiko kardiovaskuler  mendapat perhatian yang cukup besar. Keadaan resistensi insulin pada obesitas juga kemungkinan disebabkan oleh pengeluaran asam lemak dari sel lemak/fat yang kemudian berkumpul dihati dan otot, yang kemudian diduga sebagai penyebab sindrom metabolik.^3,4  Insulin mempunyai peran penting karena berpengaruh baik pada penyimpanan lemak maupun sintesis lemak dalam jaringan adiposa, sehingga jika ada resintensi insulin dapat menyebabkan gangguan proses penyimpanan lemak maupun sintesis lemak.³

Penelitian akhir-akhir ini pada bidang obesitas dititik beratkan pada peranan  adiposit sebagai organ endokrin yang yang mensekresi sejumlah sitokin. Sitokin tersebut berperan pada berbagai komplikasi metabolik dan vaskuler pada obesitas. Dengan meningkatnya masa adiposit visceral, maka akan terjadi peningkatan sekresi sejumlah produk seperti asam lemak bebas (ALB), TNF-α, IL-6, resistin, dan leptin, dan penurunan adiponektin.⁴

Adiponektin adalah sitokin yang dihasilkan oleh adiposit, berupa protein dengan ukuran 30-kDa. Studi eksperimental mengindikasikan bahwan adiponektin memiliki kemampuan  anti atherogenik, anti inflamasi, dan diduga adiponektin memiliki efek metabolik anti diabetik melalui peningkatan sensitisasi insulin. Goidstein dkk melaporkan bahwa Adiponektin dapat menghambat proliferasi sel  LDL dan menghambat pengeluaran superoksida yang diinduksi oleh LDL. Ouchi dkk menemukan pengaruh adiponektin terhadap proses adhesi monosit pada lapisan endothelium, disferensiasi myeloid, produksi sitokin makrofag, dan proses fagositosis dengan mencegah aksi TNFα.⁵ Adiponektin memberikan peringatan awal jika terjadi disregulasi adiposit pada orang obesitas, dan sebagai faktor anti-atherogenik yang potensial karena memiliki kemampuan memodulasi ekspresi molekul adhesi endotel dan juga mempunyai efek atherogenesis. ⁶

The Diabetes Prevention Program (DPP) telah membuktikan bahwa  modifikasi pola hidup melalui kegiatan fisik sedang dan perubahan pola makan akan menurunkan berat badan 5-7 % dan juga menurunkan 58 % risiko diabetes.⁶ Menurunkan berat badan, merubah pola makan dan gerak badan yang efektif ternyata juga dapat menurunkan resiko penyakit kardiovaskular dan memperbaiki fungsi vaskular.⁷ Bahkan terdapat bukti yang kuat bahwa dengan adanya penurunan berat badan dapat menurunkan tekanan darah, serum trigliserida, total kolesterol, LDL maupun kadar glukosa darah pada individu berat badan lebih atau obesitas tanpa diabetes mellitus.³

Metformin merupakan salah satu obat golongan biguanide yang secara luas digunakan pada diabetes mellitus tipe 2, selain itu juga mempunyai efek menurunkan berat badan. Pada pasien DM metformin mempunyai efek menekan produksi glukosa dihati dan sebagai insulin sensitizer sehingga membuat terjadinya penurunan berat badan stabil. Metformin sendiri juga sudah beberapa kali diteliti sebagai bagian dari terapi pasien overweight dan obesitas tanpa diabetes, walaupun data yang mendukung penggunaannya masih kurang. ⁷

Tujuan

Menganalisa pengaruhPola Hidup Medis (PHM) dengan plasebo (PHMP) dibandingkan PHM dengan metformin (PHMM) selama 12 minggu, terhadap faktor risiko kardiometabolik: Adiponektin, BB, LP, IMT, LDL, HDL, Trigliserida, gula darah puasa (GDP), dan gula darah 2 jam post prandial (GD2JPP).

Metode

Dilakukan  randomized double-blind clinical trial terhadap 37 penderita obesitas untuk menentukan kelompok PHMP dan PHMM selama 12minggu.

Waktu dan Tempat Penelitian.

Penelitian dilaksanakan pada bulan Maret hingga September 2010.Penelitian dilaksanakan di Poliklinik Endokrin dan Metabolik, RSUP H.Adam Malik Medan . Pengambilan dan pemeriksaan sampel darah dilaksanakan oleh Laboratorium Prodia cabang Medan.

Kriteria yang diikutkan dalam penelitian.

·         Subjek dengan usia antara 18 – 50 tahun baik pria waupun wanita.

·         Subjek yang menerima informasi serta memberikan persetujuan ikut serta dalam penelitian secara sukarela dan tertulis (informed concent) untuk menjalani pemeriksaan fisik/antropometri, laboratorium serta bersedia menjalani pengaturan diet dan latihan jasmani sedang (moderate) dari awal hingga akhir penelitian.

·         Subjek dengan IMT ≥ 25 kg/m² dan lingkar pinggang (LP) ≥ 80 cm untuk wanita dan ≥ 90 cm untuk pria.

·         Subjek tidak termasuk dalam kriteria yang dikeluarkan dalam penelitian

Kriteria yang dikeluarkan dalam penelitian.

·         Pasien dengan obesitas sekunder

·         Pasien dengan Polycystic Ovarium Syndrome (PCOS).

·         Proteinuria yang ditemukan pada awal penelitian atau sudah mengetahui adanya protenuria dari pemeriksaan laboratorium sebelumnya.

·         Subjek yang pernah atau sedang menderita gangguan hati.

·         Subjek yang pernah didiagnosa menderita diabetes mellitus (DM), hipertensi, penyakit kardiovaskular atau stroke.

·         Subjek sedang menjalani terapi hormonal.

·         Subjek dengan kondisi Dislipdemia yang ekstrem (berat).

·         Subjek sedang minum obat hipoglikemik ,dislipidemia atau fitofarmaka.

·         Subjek dalam keadaan hamil atau sedang menyusui

·         Subjek ditemukan tanda-tanda/gejala inflamasi/infeksi kronis.

·         Subjek perokok.

Kerangka operasional

Definisi Operasional.

1. Subjek penelitian : pasien obesitas yang menjalani pemeriksaan kesehatan secara teratur dipoliklinik Endokrin dan Metabolik RSUP.H.Adam Malik Medan selama periode penelitian dan sudah memberikan izin tertulisnya untuk mengikuti penelitian ini.
2. Usia : Usia berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan satuan hasil berupa tahun
3. Jenis Kelamin : berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan hasil pria atau wanita.
4. Obesitas : ditentukan menggunakan indeks massa tubuh (IMT) dan masuk kekategori obesitas menurut klasifikasi Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m²) dan menggunakan parameter Lingkar Pinggang (LP) dengan ukuran > 90 cm untuk pria atau > 80 cm untuk wanita.
5. Pola hidup medik (PHM) : Latihan jasmani selama 30-60 menit, 3-5 kali dalam seminggu dengan target nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal disamping aktifitas sehari-hari yang harus tetap dilakukan disertai dengan  perubahan pola makan berdasarkan diet standar selama 12 minggu.
6. Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan  Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk dan ukuran yang sama dengan metformin yang digunakan.
7. Tekanan darah : tekanan darah rata-rata yang diambil dari hasil dua kali pemeriksaan yang hasilnya dinyatakan dalam satuan mmHg.
8. Berat badan (BB) dengan satuan kg, Indeks Massa Tubuh (IMT) dengan satuan kg/m² dan lingkar pinggang (LP) dengan satuan centimeter (cm).
9. Kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial merupakan pemeriksaan sampel darah setelah puasa 10-12 jam dan 2 jam setelah makan biasa dengan satuan miligram/desiliter (mg/dl). Kadar kolesterol total, LDL, trigliserida dan HDL pasien yang hasilnya dinyatakan dengan satuan miligram/desiliter (mg/dl).
10. Kadar Adiponektin :merupakan hasil pemeriksaan sampel darah pasien yang menggambarkan kadar adiponektin dalam plasma dengan satuan mikrogram/desiliter (µg/dl). Adiponektin diperiksa menggunakan metode elisa dengan nilai normal (3,58-9,66).

Analisa Data.

·         Untuk menampilkan data-data epidemiologi subjek penelitian digunakan tabulasi untuk menunjukkan gambaran deskriftif.

·         Untuk menilai perbedaan/kesamaan parameter BB, LP, IMT, LDL, HDL, Trigliserida, GDP, darah GD2JPP dan adiponektin di setiap kelompok PHMP dan PHMM  uji T- berpasangan pada hasil yang terdistribusi normal atau Mann Whitney Test pada data yang tidak terdistribusi normal.

·         Untuk menilai tigkat perbedaan/kesamaan parameter BB, LP, IMT, LDL, HDL, Trigliserida, GDP, GD2JPP dan adiponektin antar kelompok PHMP dan PHMP digunakan uji T-tidak  berpasangan pada hasil yang terdistribusi normal

·         Data diolah dan dianalisa dengan menggunakan program SPSS Version-15 dengan batas kemaknaan p<0,05.

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh pada tanggal 14 Mei 2010 dengan nomor surat 100/KOMET/FK USU/2010. Informed concern diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian ini..

Hasil

Dari parameter karakteristik dasar yang akan diuji pada penelitian ini  semua 37 sampel penelitian terdistribusi normal. Kesemua data karakteristik tersebut tertera pada tabel 1. Pada tabel tersebut tergambar tidak ada perbedaan bermakna dari parameter antropometri antara kedua kelompok yang mendapatkan metformin dan yang tidak mendapatkan sebelum dilakukan intervensi pola hidup medik selama 12 minggu. Pada data parameter adiponektin juga tidak terlihat perbedaan yang bermakna secara statistik pada kedua kelompok sebelum dilakukan intervensi pola hidup medik selama 12 minggu.

Tabel1. Data karakteristik dasar kelompok PHMP vs PHMM pada minggu 0

Parameter	Satuan	Kelompok PHM+P (n=18) Mean ± SD	Kelompok PHM+P (n=19) Mean ± SD	P Value
Usia Median Berat Badan Median IMT Lingkar Pinggang Median Tekanan Darah Sistole Diastole Adiponektin Ureum Kreatinin KGD Puasa KGD 2 JPP Kolesterol Total Kolesterol LDL Kolesterol HDL Trigliserida	Tahun Kg Kg/m2 Cm mmHg µg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl	33,50 ± 7,13 33,50 81,25 ±1 6,07 76,15 31,31± 3,09 97,39± 10,36 96,50 118,06± 4,89 78,89± 3,23 3,85±1,78 18,89 ± 4,73 0,77 ± 0,13 88,22 ± 9,32 102,50± 20,17 195,50± 44,84 126,78 ± 35,74 44,89 ± 11,66 149,94 ± 81,10	34,05 ± 10,15 32,00 80,12 ± 16,55 76,00 30,64± 4,22 99,21± 12,41 100 119,74 ± 3,89 77,63± 4,52 5,09±2,11 20,79 ± 5,13 0,79 ± 0,13 84,58 ± 9,61 107,21 ± 21,68 220,11± 43,66 152,26± 38,55 44,26± 9,10 152,68±104,09	0,850 0,835 0,588 0,632 0,254 0,336 0,064 0,251 0,660 0,250 0,499 0,100 0,045* 0,772 0,930

Pada kelompok yang hanya melakukan pola hidup medik dan mendapatkan plasebo selama 12 minggu didapatkan penurunan berat badan sebesar 5,02 %, lingkar pinggang sebesar 3,8 % dan indeks massa tubuh sebesar 6,5 % dan kesemuanya bermakna secara uji statistik. Hanya perbaikan kadar glukosa puasa sebesar -6,8%  dan kadar trigliserida sebesar -25,04% yang bermakna secara statistik. Peningkatam kadar adiponektin juga ditemukan, namun tidak bermakna secara signifikan.(tabel 2)

Tabel 2. Perbandingan parameter  kelompok PHMP  setelah minggu ke-12

Parameter	Satuan	Minggu 0 Mean ± SD	Minggu 12 Mean ± SD	P value
Berat Badan IMT Lingkar Pinggang Tekanan Darah Sistole Diastole Adiponektin Ureum Kreatinin KGD Puasa KGD 2 JPP Kolesterol Total Kolesterol LDL Kolesterol HDL Trigliserida	Kg Kg/m2 Cm mmHg µg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl	81,25 ±1 6,07 31,31± 3,09 97,39± 10,36 118,06± 4,89 78,89± 3,23 3,85±1,78 18,89 ± 4,73 0,77 ± 0,13 88,22 ± 9,32 102,50± 20,17 195,50± 44,84 126,78 ± 35,74 44,89 ± 11,66 149,94 ± 81,10	77,17±15,94 29,27±2,98 93,67±2,98 118,33±3,83 78,89±4,39 4,64±2,60 18,06±4,20 0,76±0,13 82,17±8,61 99,67±15,16 195,00±33,92 131,61±28,26 46,28±11,80 112,39±55,94	0,001** 0,001** 0,032* 0,842 1,000 0,076 0,239 0,534 0,039* 0,507 0,938 0,352 0,471 0,001**

ket: * =signifkan,  **=sangat signifikan

 Pada kelompok metformin terdapat penurunan berat badan, lingkar pinggang dan indeks massa tubuh sebesar 8,2 %, 10,2 % dan 8,3 % setelah melakukan intervensi pola hidup medik dan penambahan metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu dan hasil ini juga bermakna secara uji statistik. Terdapat perbaikan tekanan darah sistolik dan diastolik serta bermakna secara statistik. Terdapat perbaikan parameter GDP dan GD2JPP sebesar -8,7 % dan -11,7%, kolesterol -15,09%, LDL sebesar -20,08% dan Trigliserida sebesar -38,09% dan kesemuanya bermakna secara statistik. Peningkatan kadar adiponektin juga dijumpai dan bermakna secara statistik. (tabel 3)

Tabel 3. Perbandingan parameter kelompok PHMM pada minggu ke-12

Parameter	Satuan	Minggu 0 Mean ± SD	Minggu 12 Mean ± SD	P value
Berat Badan IMT Lingkar Pinggang Tekanan Darah Sistole Diastole Adiponektin Ureum Kreatinin KGD Puasa KGD 2 JPP Kolesterol Total Kolesterol LDL Kolesterol HDL Trigliserida	Kg Kg/m2 Cm mmHg µg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl	80,12 ± 16,55 30,64± 4,22 99,21± 12,41 119,74 ± 3,89 77,63± 4,52 5,09±2,11 20,79 ± 5,13 0,79 ± 0,13 84,58 ± 9,61 107,21 ± 21,68 220,11± 43,66 152,26± 38,55 44,26± 9,10 152,68±104,09	73,54±15,25 28,09±3,92 89,05±12,06 112,89±4,50 72,63±4,52 6,43±2,55 19,74±4,02 0,78±0,13 77,21±9,49 94,58±16,53 186,89±35,91 126,79±35,32 46,05±8,16 93,00±40,75	0,001** 0,001** 0,001** 0,001** 0,001** 0,001** 0,251 0,806 0,023* 0,021* 0,001** 0,001** 0,205 0,002**

ket: * =signifkan,  **=sangat signifikan

        Perubahan pola hidup medik selama 12 minggu jelas terlihat menimbulkan perbaikan pada ukuran antropometri. Namun secara statistik penambahan metformin dalam pola hidup medik pada penelitian ini ternyata tidak menimbulkan hasil yang berbeda bermakna dibandingkan tanpa penambahan metformin. Pada akhir penelitian secara statistik didapati peningkatan kadar adiponektin pada kedua kelompok, namun terlihat bahwa peningkatan kadar adiponektin yang terjadi pada kelompok yang mendapatkan metformin lebih bermakna secara statistik jika dibandingkan dengan kelompok plasebo. (tabel 4)

Tabel 4. Perbandingan parameter antara kelompok PHMP vs PHMM setelah minggu 12

Parameter	Satuan	PHM+P Mean ± SD	PHM+M Mean ± SD	P value
IMT Lingkar Pinggang Tekanan Darah Sistole Diastole Adiponektin KGD Puasa KGD 2 JPP Kolesterol LDL Kolesterol HDL Trigliserida	Kg/m2 Cm mmHg µg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl	29,27±2,98 93,67±2,98 118,33±3,83 78,89±4,39 4,64±2,60 82,17±8,61 99,67±15,16 131,61±28,26 46,28±11,80 112,39±55,94	28,09±3,92 89,05±12,06 112,89±4,50 72,63±4,52 6,43±2,55 77,21±9,49 94,58±16,53 126,79±35,32 46,05±8,16 93,00±40,75	0,311 0,221 0,001** 0,001** 0,042* 0,106 0,337 0,650 0,946 0,235

` ket: * =signifkan,  **=sangat signifikan

Pembahasan

                Obesitas sentral merupakan tampilan terjadinya resistensi insulin (RI) yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah (disglikemia), berupa peningkatan kadar glukosa darah puasa terganggu (GDPT), toleransi gula darah terganggu (TGDT) maupun diabetes mellitus (DM). Kadar asam lemak bebas (ALB) yang  tinggi merupakan produksi jaringan lemak (adipose tissue) pada kondisi obesitas yang diduga berperan terhadap terjadinya RI. Tingginya ALB didalam plasma akan membuat ALB masuk kedalam otot dan menghambat asupan glukosa diotot . ALB juga masuk kedalam sel hati dan memacu terjadinya proses glukoneogenesis dalam sel hati. Kedua mekanisme yang terjadi pada obesitas inilah yang juga mendasari terjadi RI pada obesitas sehingga menyebabkan terjadinya disglikemia dan dislipidemia berupa peningkatan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan penurunan kadar HDL.^8,9

                Survey epidemiologi dan promosi kesehatan di masyarakat biasanya menggunakan ukuran IMT sebagai indikator dalam menentukan obesitas secara menyeluruh. Disamping itu dilakukan juga pengukuran lingkar pinggang (LP) untuk menilai akumulasi lemak abdominal sekaligus juga sebagai indikator obesitas sentral.⁸

                Metformin dikatakan akan meningkatkan aktivasi AMPK di hati yang nantinya akan menghambat proses glukoneogenesis sehingga pelepasan glukosa oleh hati akan berkurang.. Sedangkan efek metformin di otot adalah meningkatkan aktivasi AMPK di otot dan translokasi GLUT-4. Selain itu menurut beberapa penelitian penggunaan metformin akan meningkatkan hepatic insulin extraction (HIE) yang diduga memperbaiki pelepasan glukosa di hati pada populasi dengan kadar glukosa darah puasa normal tanpa menimbulkan adanya hipoglikemia.^10,11  Selain pengaruh metformin terhadap metabolisme glukosa, modifikasi pola hidup ini sendiri mempunyai andil juga dalam memperbaiki resistensi insulin sehingga ikut memperbaiki kadar glukosa darah.¹²

Beberapa penelitian serupa yang telah dilakukan sebelumnya untuk melihat pengaruh pola hidup medik dengan metformin terhadap beberapa parameter kardiometabolik dan antropometri mendapatkankan adanya hasil yang positif.¹³  Penelitian yang paling terkenal adalah Diabetes Prevention Programs (DPP) study pada tahun 2002 yang mendapatkan adanya penurunan berat badan 5-7 % dan menurunkan resiko diabetes sebesar 58 % setelah melakukan pengaturan makan dan aktivitas fisik yang sedang (moderate) pasien prediabetes. Penelitian DPP juga mendapatkan hasil bahwa kelompok dengan pola hidup medik selama 12 minggu mendapatkan hasil yang lebih baik dibandingkan penggunaan metformin yang hanya mendapatkan penurunan berat badan 2,5 %.¹⁴ Penelitian lain adalah Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) study  pada tahun 2006 yang menilai efek pola hidup medik dengan metformin terhadap populasi Asia India yang mempunyai resiko diabetes. Penelitian ini pada akhirnya mendapatkan adanya perbaikan resiko diabetes sebesar 26,4 % pada kelompok dengan pola hidup medik dan 28,2 % pada kelompok yang menambahkan dengan metformin.¹⁵

                Dua penelitian serupa yang pernah dilakukan di Indonesia juga mendapatkan hasil yang hampir sama. Penelitian pertama adalah penelitian yang dilakukan oleh Harun Alrasyid di Medan pada tahun 2005 yang mendapatkan adanya perbaikan antropometri berat badan sekitar 6 % setelah melakukan pola hidup medik selama 12 minggu pada pasien obesitas.⁸ Penelitian kedua adalah penelitian Asman Manaf,dkk di Padang pada tahun 2008 yang mendapatkan adanya perbaikan parameter antropometri, kadar glukosa darah, profil lipid dan adiponektin setelah melakukan pola hidup medik dan penambahan metformin selama 12 minggu.¹⁶

                Beberapa hal yang membedakan hasil penelitian ini dengan penelitian serupa yang dilakukan sebelumnya adalah ; a). Populasi penelitian yang diikutkan pada penelitian ini mayoritas tanpa toleransi glukosa terganggu (TGT ) dan tanpa kadar glukosa darah puasa terganggu (KGDPT), b).usia populasi penelitian ini yang relatif lebih muda sehingga memiliki metabolisme basal yang lebih besar, c).batasan IMT yang digunakan pada penelitian ini adalah batasan obesitas Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m² ) dan lebih rendah batasannya dengan batasan DPP study yang menggunakan batasan obesitas menurut WHO (IMT ≥ 30 kg/m²), d).terprogramnya kegiatan olah raga yang dilakukan populasi penelitian ini dengan seragam selama 12 minggu dan e). Masih terbatasnya sampel pada penelitian ini dibandingkan penelitian sebelumnya.

                Adanya perbaikan antropometri pada kelompok yang melakukan pola hidup medik pada penelitian ini, menurut Donelly dkk lebih besar peranannya oleh adanya aktifitas fisik sedang (moderate ) apabila dilakukan evaluasi setelah 12 minggu. Kondisi ini didukung oleh penelitian mereka yang mendapatkan hasil terdapat adanya pengaruh diet dan aktivitas sehari-hari terhadap penurunan berat badan apabila telah dilakukan modifikasi selama 18 bulan.¹⁷

                Pada penelitian ini dijumpai perbaikan pada antropometri kelompok PHMP dan PHMM yang bermakna secara statistik , namun terjadi penurunan yang lebih besar pada kelompok PHMM.Hal ini dapat menjadi dukungan baru yang kuat terhadap penelitian yang menilai penggunaan metformin pada pasien obesitas tanpa diabetes yang telah dilakukan sebelumnya.

                Peningkatan IMT berhubungan dengan peningkatan kolesterol total, LDL, TG, hipertensi, dan penurunan HDL (Must et al, 1999) ¹⁸. Laporan dari National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults menyatakan bahwa HDL yang rendah (<35 mg/dl) merupakan faktor risiko mayor terhadap penyakit jantung koroner, maka dianjurkan untuk melakukan aktivitas fisik (NCEP/ATP II), karena dari beberapa studi cara terbaik untuk menaikan HDL adalah dengan latihan jasmani.¹⁹ Tetapi Latihan jasmani sering disertai dengan penurunan BB maka sulit membedakan yang mana menyebabkan peningkatan HDL tersebut. Selain terhadap HDL banyak penelitian lain yang dilakukan yang menghubungkan efek latihan jasmani terhadap faktor risiko penyakit jantung, kolesterol total dan LDL. Penelitian terhadap olahragawan dibanding non olahragawan menunjukan peningkatan HDL dan penurunan TG. Tetapi secara longitudinal hasilnya tidak jelas karena ada yang mendapatkan perobahan yang sedikit atau tidak ada, kecuali penurunan rasio LDL/HDL, kolesterol total/HDL, dan ini menyatakan risiko kardiovaskular menjadi berkurang (Valca dan Venta, 2010). Latihan jasmani yang moderat terjadi penurunan kolesterol total, LDL, TG, CRP dan PAI-1. Pemberian metformin tidak mempengaruhi HDL pasien sindoma metabolik. ²⁰

Pada Penelitian ini pada kelompok PHMP hanya didapatkan penurunan kadar trigliserida saja yang bermakna secara statistik, sedangkan pada kelompok PHMM didapatkan penurunan kadar kolesterol total, triglserida dan LDL yang bermakna secara statistik.

 Banyak studi mengenai pengaruh obat antidiabetes terhadap adiponektin terutama metformin dan thiazolidinediones (TZDs), Kedua obat ini memiliki mekanisme yang berbeda namun berujung kepada pelepasan insulin sensitizer yaitu adiposit. Metformin sebagai golongan biguanid memiliki efek utama di hati, menghambat glukoneogenesis, mengurangi hepatic glucose output, memperbaiki sensitivitas insulin di perifer,  meningkatkan insulin-mediated glucose uptake pada otot skeletal pasien diabetes tipe2 dan menstimulasi AMP-activated protein kinase.²¹ Saat ini juga diketahui bahwa ada hubungan potensial antara adiponektin dan metformin yaitu: toleransi glukosa dan aksi insulin.²² Dikatakan pada beberapa  studi  (Liang L dkk 2006) bahwa metformin memiliki efek peningkatan level plasma adiponektin pada pasien obesitase dan sensitivitas insulin, studi Adamia N dkk 2007 mendapati bahwa terapi metformin meningkatkan level plasma adiponektin.^23,24  Efek yang sama dari metformin dengan adiponektin adalah terhadap aktivasi protein AMP kinase, dimana diketahui protein ini memiliki efek peningkatan katabolisme, oksidasi asam lemak dan transport glukosa.²³ Namun pada studi yang dilakukan oleh Susan A dkk (2003), membandingkan pengaruh 2 obat anti diabetes (TZDs dan metformin) selama 3bulan didapatkan bahwa: terapi TZDs meningkatkan 3 kali lipat kadar adiponektin sedangkan pada terapi metformin tidak dijumpai perubahan.²⁵ Pada akhir studi ini didapatkan peningkatan kadar adiponektin dijumpai pada kedua kelompok baik yang menggunakan metformin atau tanpa metformin, namun secara statistik hanya kelompok yang menggunakan metformin peningkatannya bermakna.

                Adapun hasil penelitian ini menunjukkan bahwa efek samping yang dialami kelompok metformin relatif kecil dan sama dengan kelompok yang menggunakan placebo. Pada kelompok yang menggunakan metformin efek samping dijumpai sebanyak 27,27 % yang sebagian besar berupa efek samping saluran cerna berupa mual-mual yang sifatnya ringan. Hanya ada 2 sampel (9,09 %) yang mendapat keluhan mual dan muntah yang hebat serta 1 sampel (4,5 %) yang mempunyai keluhan konstipasi berat sehingga keluar dari penelitian walaupun dengan dosis metformin terkecil 500 mg/hari. Sedangkan pada kelompok yang menggunakan placebo, angka kejadian efek samping dijumpai 22,72 % dan sebagian besar berupa mual-mual yang sifatnya ringan. Hanya ada 2 sampel pada kelompok placebo ini yang mendapatkan keluhan muntah-muntah hebat dan akhirnya keluar dari penelitian. Adanya perbedaan jumlah kejadian efek samping pada penelitian ini dibandingkan dengan DPP study disebabkan oleh : dosis metformin yang digunakan pada penelitian ini lebih kecil dan terbagi sebesar 3 x 500 mg, berbeda dengan DPP study yang menggunakan dosis 2 x 850 mg. Perbedaan lain adalah terbatasnya jumlah sampel yang diikutsertakan pada penelitian

Daftar pustaka

1. Hossain P, Kawar B. Obesity and Diabetes in developing world: a growing challenge. In: N Engl J Med; 2007; 356:213-15
2. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, et.al. Prevalence of overweight and obesity in the United Stated, 1999-2004. JAMA; 2006; 295: 1549-1555.
3. Sugondo S. Obesitas. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, dkk (Eds). Jakarta. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2007; 4;3:1919-25.
4. Bray. Medical Consequence of Obesity. In: J Clin Endocrinol Metab; 2004;89(6):2583-9.
5. Gatot S Lawrence, Peran Adiponektin Pada Gangguan Vaskuler Sindrom Metabolik. In: J Med Nus. 2006;26 : 112-117.
6. Susan A. Phillips, Theodore P. Ciaraldi, Alice P.S. Kong. Modulation of Circulatingn and Adipose Tissue Adiponectin Levels by Antidiabetic Therapy. Diabetes;2003;52,667-674
7. Desilet RA, Karki SD, Dunican KC. Role of Metformin for weight management in Patients without type 2 diabetes mellitus. In: The Annual of Pharmacotherapy; 2008; 42:817-27.
8. Alrasyid H. Pengaruh Modifikasi Diet Rendah Kalori Terhadap Berat Badan dan Lingkar Pinggang Wanita Obesitas Dewasa. Dalam : Majalah Kedokteran Nusantara.The Journal of Medical School University of Sumatera Utara. Medan; 2007; 40;4:267-73.
9. Lengkap Forum Diabetes Nasional 4. Padang : PB PERKENI & PERKENI cab.Padang ; 2007: 1-11.
10. Campbell IW, Ritz P. Understanding the Glocuse-Lowering Actions of Metformin. In: Metformin The Gold Standart .A Scientific Handbook. Bailey Cj, et.al (eds). Wiley Ltd USA; 2007.77-88.
11. Schuster D, Gaillard T, Rhinesmith S at al. Impact of Metformin on Glucose Metabolism in Non Diabetic , Obese African Americans. Diabetes Care 2004 ; 27 : 2768-69.
12. Tina L, Dumbar JA, Chapman A, et.al.Prevention of Type 2 Diabetes by Lifestyle Intervention in an Australian Primary Health Care Setting: Greater Green Triagle. In : BMC Public Health 2007, 7:249.
13. Manaf A. Aggressive Treatment on Type 2 Diabetes Mellitus Earlier with Combination Therapy . Dalam : Naskah lengkap Pertemuan Ilmiah Berkala IX Ilmu Penyakit Dalam . Padang : Bagian IPD FK Unand ; 2008 : 7-18.
14. Diabetes Prevention Programs Research Group. Reduction Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin.NEJM ; 2002; 346;6:393-403
15. Ramachandran A, Shenelata C, Mary S, et.al. The Indian Diabetes Prevention Programme Shows that Lifestyle Modification and Metformin Prevent Type 2 Diabetes in Asian Indian Subjects with Impaired Glucose Tolerance (IDPP-1). Diabetologia (2006) 49: 289–97
16. Manaf.A. Effect of Metformin Therapy on Plasma Adiponectin in Obesity with Prediabetes Patient; Laporan Penelitian; 2008.
17. Donelly JE , Jacobsen DJ, Heelen KS et al. The effect of 18 months Intermitten vs Continue Exercise on Aerobic Capacity, Body Weight and Composition. Int Obes 2000 ; 24 : 566-72.

18.   Must A, Spadano J, Coakley EH, Field AE, Colditz G , Dietz WH (1999). The disease burden associated with overweight and obesitasity. JAMA 282, 1523–1529

19.   NCEP ATP II (1993). National Cholesterol Education Program (NCEP) ExpertPanel on Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). J Am Med Assoc 269, 3015

20.   Valca´rcel G, Venta R (2010). New cardiovascular risk factors and physicalactivity Nicola´sTerradosa. Apunts MedEsport 45(167), 201–208

21. Peter Huypens, Erik Quartier, Daniel Pipeleers. Metformin reduces adiponectin protein expression and release in 3T3-L1 adipocytes involving activation of AMP activated protein kinase. European Journal of Pharmacology Volume 518, Issues 2-3, 22 August 2005, 90-95.
22. C. Antoniades, A.S. Antonopoulos, D. Tousoulis. Adiponectin: from obesity to cardiovascular disease. Journal compilation obesity reviews ;2009;10,269-279
23.  Zhang JL, Zheng X, Zou DJ, et.al. Effect of Metformin on Weight Gain During Antihypertensive Treatment with a Beta Blocker in Chinese patients. Hypertension; 2009:23:4:236-42
24. Adamia N, Virsaladze D, Charkviani N. Effect of metformin therapy on plasma adiponectin and leptin levels in obese and insulin resistant postmenopausal emales with type 2 diabetes. Georgian Med News.2007 Apr;(145):52-5
25. Susan A. Phillips, Theodore P. Ciaraldi, Alice P.S. Kong. Modulation of Circulatingn and Adipose Tissue Adiponectin Levels by Antidiabetic Therapy. Diabetes;2003;52,667-674.

Posted in: Endokrinologi Metabolik